两位主角是在NDSS游戏《荣幸星 萌钻头》中初登场的原创角色宫河日向和宫河日影两姐妹，她们也曾在《荣幸星》的TV动画中登场。宫河日向是一个粉发眼镜娘，靠在同人店打工赚生活费，爱好大批购置漫画以及同人志，因此生活过得很艰苦。年纪较小的是宫河日影，发色是水蓝色，发型很有个性，因为姐姐日向大批购置宅物的关系生活过得艰苦，所以不太爱好御宅族，与姐姐过着打算着如何才干省钱的生活。
199X年，世界被核火吞噬！然而，人类依然设法存活了下来！出现了一名胸前刻有七道伤痕的独行男人，他的名字是健次郎，北斗神拳的继承者。在这个弱肉强食的世界里，健次郎用他的铁拳开拓出一条道路！
西宫硝子（早见沙织 饰）生来患有听觉障碍，要依靠助听器和外界交流，口语发音也因此格外的古怪。小学时，硝子转入了一所新的学校，特殊的生理缺陷让她成为了班上引人注目的独特存在，她因此收获了坚实的友情，却也遭到了以男生石田将也（入野自由 配音）为首的小团体的孤立和排挤。随着时 间的推移，无心或有意的恶作剧渐渐升级，最终演变成为了无法挽回的伤害，硝子永远的消失在了众人的眼前。 排挤硝子的事情曝光后，将也成为了下一个被欺负的对象，孤独痛苦的他终于理解了硝子的隐忍和温柔，只是他再也没有机会跟硝子道歉了。一次偶然中，将也同硝子重逢了，命运的齿轮重新开始了转动。
电视动画片《异世界四重奏3》是《异世界四重奏》系列电视动画的第3期。 于2020年3月31日《异世界四重奏2》最终话完结的同时宣布续作消息。
