小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
因过去的心理阴影而以独自的别扭思考回路讴歌着“独自生活”的比企谷八幡，由于意外的事件而被生活指导担当教师平冢静带去“侍奉部”并加入其中。他和同社团所属的令人窒息的完美美少女·雪之下雪乃，以及班级上位阶级所属的时髦女子·由比滨结衣一同，从解决班上的人际关系问题到文化祭实行委员的运营，度过着解决各种案件的每一天。时至秋日，八幡等二年级学生前去修学旅行。此时，侍奉部接收到的委托究竟是！？随着新登场的一色彩羽的加入，他们的关系更加错综复杂。——八幡空虚的价值观也有了少许变化，在这些经验过后，他的高中生活又将迎来怎样的展开！？
自西元20XX年，人类从肯亚图尔卡纳湖的湖畔挖出了一个名叫索哈尔(Zohar)的物体之后，便开始对它进行研究，后来有人重建出来所谓的“神之语言”，并建立电脑程式以启动原始索哈尔，进行和上位领域的U-DO(上位领域当中的红色波动存在)连结的连结实验，但很不幸地，从上位领域流入下位领域的能量造成了事象变移，使地球(游戏中所谓的“失落耶路撒冷”)几乎完从从宇宙中“消失”，人类因而被迫逃亡，离开地球。 到了四千年多后，在故事开始前十五的T.C.4753年，米尔奇亚行星(Miltia)爆发了所谓的米尔奇亚冲突事件，在此次事件当中，米尔奇亚行星的人类疑似遭到了格诺西斯(Gnosis)的攻击，并在冲突事件后消失，但事件的真相却因为米尔奇亚的消失而不为人知。在事件后，启动原始索哈尔（后来人类制造出了十二具索哈尔模拟体，因此原有的索哈尔就被称之为原始索哈尔）所需的神之语言、原始索哈尔的研究成果、米尔奇亚的U.M.N.座标等事物，都被封存在Y资料当中，而Y资料又被封存在百式观测用合成人(Relian)M.O.M.O.的意识内，然而这么做却引起了各方势力对M.O.M.O.的争夺，因此星团联邦政府(游戏中统治各行星的政府，英文名Galaxy Federation)雇了一个名叫Ziggurat 8的生化人(Cyborg)，以保护M.O.M.O.的安全。 另一方面，在米尔奇亚冲突事件结束后的十几年，也就是大约在游戏EPI开始的时候，当时最大的企业贝克达公司以对抗格诺西斯侵扰的名义，进行对格诺西斯用战斗兵器KOS-MOS的开发计划，但和当时多使用合成人(Relian)与生化人(Cyborg)的情况所不同的是，KOS-MOS是个纯粹的机械制品。另一方面，在EPI开始时，参与KOS-MOS开发计划的贝克达公司第一开发局研究人员卯月紫苑，正乘着当时载有还没正式启动的KOS-MOS的Woglinde号太空船进行旅途。但没想到其太空船却被冲著索哈尔而来的格诺西斯所攻击，而KOS-MOS也在此时突然启动，卯月紫苑因而被卷入一连串和格诺西斯及索哈尔有关的阴谋，以及会改变人类命运的事件当中……
东城刃更（中村悠一 配音）是一名平凡的高中男生，一直以来和父亲过着相依为命的生活。某日，父亲突然跟他谈起了妹妹的话题，一向不按常理出牌的父亲的这一举动令刃更感到十分紧张。果不其然，父亲宣布了他再婚的消息，并且带回了两个可爱的女孩，她们现在便是刃更的妹妹了。拥有魔鬼身材，个性傲娇而又逞强的成濑澪（朝井彩加 配音），长着一张可爱脸庞却总是说出令人大跌眼镜的话语的成濑万理亚（福原香织 配音），就这样，刃更开始了和两位义妹住在同一屋檐下的生活，更要命的是，父亲竟然抛下三人独处，自己出差去了。令刃更没有想到的是，澪和万理亚的真实身份，竟然是新科魔王和梦魔，而刃更则在误打误撞之中成为了她们的主人。
