小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
199X年，世界被核火吞噬！然而，人类依然设法存活了下来！出现了一名胸前刻有七道伤痕的独行男人，他的名字是健次郎，北斗神拳的继承者。在这个弱肉强食的世界里，健次郎用他的铁拳开拓出一条道路！
「……原来我，可以活着呀。」 明明能力值为零，却被选进勇者小队的芙兰姆。 唯一拥有的是种名为「翻转」的莫名能力。 果不其然，虽在战斗中完全派不上用场，仍不气馁努力为小队奉献。 然而队中一位赫赫有名的天才贤者吉恩却看她不顺眼，不只动不动就找碴，最后甚至硬是把她卖给了奴隶商人。 在奴隶商会内受尽折磨的芙兰姆，某天为了娱乐目的，即将沦为怪物的大餐。 没想到，当她举起号称一拿到手就会将身体融化的「诅咒大剑」瞬间—— 她的人生急遽翻转。
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故事发生在椚丘中学三年E班，表面上，这是一个普通的班级，然而实际上，这里聚集着的均是技艺高超冷酷无情的杀手。每一年，他们通过特殊渠道接收着来自世界各地的暗杀任务，替各国首脑“排忧解难”，而这一次，他们有了一个统一的目标——刺杀班主任杀老师（福山润 配音）。 杀老师是一个神奇的存在，它的外表并非人类，却有着及其敏感的神经和及其迅速的反应力，没有人知道它从哪里来，也没有人知道，它为何会变成三年E班的班主任。因为想要毁灭地球，杀老师成为了暗杀名单上的高价悬赏人物，而作为三年E班的学生，只要成功消灭杀老师，即可毕业。就这样，围绕着这位神秘的老师，充满了危险的日常就此展开。
